西京消化病医院在高水平杂志发表临床研究论著
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西京消化病医院在高水平杂志发表临床研究论著

发表时间：2019-01-08 15:11

编辑于 15:11h 中心动态, 新闻动态

 

近日，空军军医大学西京医院韩国宏教授团队在消化疾病领域国际顶级学术期刊GUT（IF：17.016）上在线发表了题为“肝硬化急性静脉曲张出血患者早期经颈内静脉肝内门体分流术（TIPS）最适人群的确定：一项多中心观察性研究（Identifying Optimal Candidates for Early TIPS among Patients with Cirrhosis and Acute Variceal Bleeding: A Multicentre Observational Study）”的临床研究文章。该项研究是空军军医大学西京消化病医院在樊代明院士指导和支持下，韩国宏教授团队牵头和发起，依托国家消化系疾病临床医学研究中心，纳入12家协同中心医院的1425例肝硬化急性静脉曲张出血患者，结果显示早期TIPS改善肝硬化急性静脉曲张出血患者的生存。但是用危险分层方法显示，对于控制出血失败或死亡风险不同的患者从早期TIPS获益程度不同：越是高危险（肝功能越差）的患者从早期TIPS的生存获益越大。空军军医大学西京西京消化病医院的韩国宏教授和樊代明院士为文章的共同通讯作者，空军军医大学的吕勇博士生、左罗博士生和南昌大学附属第一医院的朱宣教授、南方医科大学南方医院的赵剑波教授四人为共同第一作者。

图1：文章截图

 

急性食管胃底静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压的致命性并发症。在过去20年中，急性静脉曲张出血的治疗虽然已经取得了明显进步，但是6周死亡率仍然达15%~20%。研究显示对肝功能Child-Pugh C级或Child-Pugh B级伴有内镜下活动性出血的患者，在出血后72h内行覆膜支架TIPS，与药物联合内镜治疗相比，不仅能降低再出血率（3% 对比42%），还能提高患者的生存率（1年生存率：87.5%对比67.3%），并且没有显著增加肝性脑病。但是，早期 TIPS的最佳适应人群仍然存在争议。首先，在随后的三项根据early-TIPS标准纳入“高危”患者的观察性研究中，早期TIPS与标准治疗相比并没有明显延长生存。其次，一些研究发现，Child-Pugh B级伴有活动性出血、接受标准治疗的患者6周死亡率（7%~11%）明显低于Child-Pugh C级（30%~37%）的患者，并且与Child-Pugh B级不伴有活动性出血的患者6周死亡率（7%~11%）无明显差异。这些结果提示对于Child-Pugh B级伴有活动性出血的患者并不属于真正的高危患者，因此不需要进行早期TIPS治疗。一些学者提出了其他定义急性静脉曲张出血“高危”患者的标准，如终末期肝病模型（MELD）评分≥19（MELD11-19标准）或Child-Pugh C级伴有基线肌酐 ≥ 1mg／dL（ChildC-C1标准）被认为是“高危”患者（6周死亡率大于20%）。但是在根据这些标准诊断的“高危”患者，早期TIPS是否能使其改善生存，迄今尚没有相应的研究。其次，“低危”和“高危”患者从早期TIPS获益程度是否相同，目前也尚不清楚。基于上述原因，研究者设计了这项中国多中心观察性研究。

研究纳入了2010至2016年中国12家医院诊断为肝硬化急性静脉曲张出血、接受标准治疗（标准治疗组，n=1219）或早期TIPS治疗（早期TIPS组，n=206）的1425例患者。早期TIPS定义为入院72小时内行TIPS。 研究的排除标准为肝细胞癌超出米兰标准，年龄＞75，肌酐≥3 mg／dl，完全性门静脉血栓或Child-pugh 评分> 13 （图2）。采用竞争风险分析比较早期TIPS组和标准治疗组的6周及1年死亡率，并使用倾向评分调整混杂因素。

图2. 研究的流程图

 

在总体人群中，与标准治疗组相比，早期TIPS组 6周死亡的相对风险（relative risk reduction）降低了80％（调整后风险比[HR] = 0.20; 95％CI：0.10- 044; p <0.001），1年死亡的相对风险降低了51％的（调整后HR = 0.49,95％CI：0.32-0.73; p <0.001）。分层分析显示，死亡率的相对风险降低程度在不同的风险分层之间没有显著差异 （交互作用检验：P>0.1）。然而，死亡率的绝对风险降低的程度（absolute risk reduction，ARR）在高危患者中更为明显 （交互作用检验：P<0.001图3-5）。

 

图3：根据不同危险分层标准（A: MELD11-19标准，B：Child-Pugh class分层，C：early-TIPS 标准，D：ChildC-C1 标准），早期 TIPS组及标准治疗组6周死亡率与肝功能的关系。

注：① MELD 11-19标准：低危：MELD≤11分；中危：MELD 12-18分；高危：MELD ≥19分。② Child-Pugh class标准：低危：Child-Pugh A；中危：Child-Pugh B；高危：Child-Pugh C。③ Early-TIPS标准：低危：Child-Pugh A或Child-Pugh B不伴有活动性出血；高危： Child-Pugh B伴有活动性出血或Child-Pugh C<14分。④ Child C-C1标准：低危：Child-PughA, B或C伴肌酐<1mg/dl；高危：Child-Pugh C伴肌酐>1mg/dl.。

 

图4. 根据不同危险分层标准（A: MELD11-19标准，B：Child-Pugh class分层，C：early-TIPS 标准，D：ChildC-C1 标准），早期 TIPS组及标准治疗组1年死亡率与肝功能的关系。

 

具体而言，在MELD≤11（低危）, MELD 12-18 （中危） 和 MELD≥19 （高危）的患者中，6周死亡率的绝对风险降低程度分别为-2.1%, -10.2%和 -32.4%；1年死亡率的绝对风险降低程度分别为-1.7%, -5.4%, 和-32.7%。在Child-Pug A （低危）, Child-Pug B（中危） 和Child-Pug C（高危）的患者中，6周死亡率的绝对风险降低程度分别为-1.5%, -9.1% 和-23.2%；1年死亡率的绝对风险降低程度分别为-3.6%, -5.2%, 和-20.3%。校正肝功能受损程度和其他混杂因素后，在MELD≥19 和 Child-Pug C的患者中，早期TIPS（与标准治疗相比）提高了6周及1年的生存率，但是在MELD≤11 和 Child-Pug A的患者中，早期TIPS既没有提高6周生存率也没有提高1年生存率。在MELD 12-18的患者中，早期TIPS提高了6周生存率但没有提高1年的生存率。在Child-Pug B伴有活动性出血的患者中，早期TIPS提高了6周及1年的生存率，但是在Child-Pug B不伴有活动性出血的患者中，早期TIPS既没有提高6周生存率也没有提高1年生存率。此外，该研究还显示早期TIPS降低了控制出血失败的再出血率，降低了腹水的新发和再发率，并且没有增加肝性脑病的风险。

 

图5：森林图显示根据不同危险分层标准，早期 TIPS对肝硬化急性静脉曲张出血患者6周及1年生存的影响

 

与既往早期TIPS的研究相比，该研究的优势包括：（1）不仅纳入了高危患者也纳入了低危和中危的患者；（2）样本量较大、观察时间较长、结果分析全面；（3）首次进行评价了MELD11-19和Child C-C1标准在早期TIPS患者中的适用性； (4)首次报道了MELD评分较高的患者从早期TIPS的生存获益更大。研究结果的发表将对肝硬化急性静脉曲张出血的个体化治疗策略的选择提供指导作用，具有较高的临床价值。